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                        Discovery Studio 首頁產品中心Discovery Studio

                        產品名稱(英文):Discovery Studio

                        產品名稱(中文):藥物發現與生物大分子計算模擬平臺

                        軟件廠家:BIOVIA

                        PDF介紹 :點擊下載

                        產品簡介:

                        Discovery StudioTM(簡稱DS),是全球知名的基于Windows系統,在統一的工作界面下,集成了所有藥物設計與生物大分子計算方法與模擬工具的軟件平臺

                        • 產品詳情
                        • 常見問題

                           


                              Discovery Studio™(簡稱DS),基于Windows/Linux系統,面向生命科學領域的新一代分子建模和模擬環境。它服務于生命科學領域的實驗生物學家、藥物化學家、結構生物學家、計算生物學家和計算化學家,應用于蛋白質結構功能研究,以及藥物發現。為科學家提供易用的蛋白質模擬、藥物的設計與優化工具。通過高質量的圖形界面、經多年驗證的科學算法以及集成的環境,DS將實驗數據的保存、管理與專業水準的建模、模擬工具集成在一起,為研究隊伍的合作與信息共享提供平臺。


                         

                        Discovery Studio的主要模擬功能包括:

                          •   生物大分子:蛋白/核酸的序列分析、蛋白進化分析、蛋白質三維結構的預測與模擬、蛋白質結構表面電荷分析及pKa值預測、膜蛋白的結構預測與模擬、抗體結構的預測與模擬、蛋白理性設計、虛擬氨基酸突變、二硫鍵預測、虛擬丙氨酸掃描、虛擬飽和突變、蛋白聚集效應預測、抗體的設計與優化、抗體人源化、抗體親和力成熟、酶的設計與優化、核酸的設計與模擬、蛋白-蛋白(核酸/多肽)相互作用預測、蛋白-小分子相互作用預測、X-ray晶體結構解析等;

                          •   計算化學:分子力學計算和分子動力學模擬、拉伸分子動力學模擬、量子力學/分子力學(QM/MM)計算等;

                          •   基于靶標結構藥物設計:基于靶標結構的化合物虛擬篩選、全新藥物設計、me too/me better藥物設計、藥靶作用機制解釋、分子對接、基于片段的藥物設計與改造等;

                          •   基于配體藥物設計部分:完全基于配體的藥效團設計、基于配體-受體復合物的藥效團設計、化合物數據庫的構建和篩選、藥效團數據庫的構建與保存、基于藥效團數據庫的反向找靶、定量構效關系分析(QSAR/QSPR)、構效關系分析(MMP)、虛擬組合化學庫的設計與分析、類藥性篩選、化合物構象搜索和分析、化合物ADMET性質預測等;
                         
                              基于上述模擬功能,Discovery Studio的應用主要涵蓋藥物、化學、生物三大學科,研究領域包括:疾病的發病機理研究、新藥發現和設計、生物信息學、結構生物學、酶學、免疫學、病毒學、蛋白質工程、腫瘤研究、食品科學、環境毒理研究等。


                        Discovery Studio功能模塊簡介

                        基本界面和顯示模塊

                          •  Discovery Studio Standalone

                          •  Discovery Studio Visualizer Client

                          •  Pipeline Pilot Server

                          •  Discovery Studio Visualizer

                          •  ActiveX Control

                        蛋白質模建及模擬模塊

                          •  DS MODELER

                          •  DS Protein Refine

                          •  DS Protein Families

                          •  DS Protein Health

                          •  DS Sequence Analysis

                          •  DS Protein Docking

                          •  DS Biopolymer

                          •  DS Protein Aggregation

                        分子力學、分子動力學、分子力學/量子力學模擬模塊

                          •  DS CHARMm

                          •  DS CHARMm Lite

                          •  DS CFF (高級II類力場)

                          •  DS MMFF (Merck Molecular Force Field)

                          •  DS Analysis

                          •  DS QUANTUMm

                        基于結構的藥物發現和設計模塊

                          •  DS Flexible Docking

                          •  DS LigandFit

                          •  DS LibDock

                          •  DS LigandScore

                          •  DS CDOCKER

                          •  DS GOLD interface

                        基于片段的藥物設計模塊

                          •  DS Ludi

                          •  DS De Novo Evolution

                          •  DS MCSS

                          •  DS Grow Scaffold

                          •  DS Replace Fragment

                        基于藥效團的藥物發現和設計模塊

                          •  DS Catalyst Conformation

                          •  DS Catalyst Hypothesis

                          •  DS Catalyst Shape

                          •  DS Catalyst Score

                          •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore (SBP)

                          •  DS Catalyst DB Build

                          •  DS Catalyst DB Search

                          •  DS De Novo Ligand Builder

                          •  PCDB (PharmaCoreDB)

                          •  PharmaDB

                        基于小分子的藥物發現和設計模塊

                          •  DS QSAR,DS QSAR+

                          •  DS MMP

                          •  DS DMOL3 Descriptor

                          •  DS Library Design

                          •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

                        生物大分子X-ray晶體結構解析模塊

                          •  DS X-RAY

                         

                        基本界面和顯示模塊

                          •  Discovery Studio Standalone

                        可視化界面,是利用Discovery Studio軟件進行分子設計和模擬的基礎,支持“服務器(server)-客戶端(client)”安裝在同一臺機器上的運行模式。與Pipeline Pilot Server結合在一起,提供化學/生物學數據顯示、動態變化展示、三維作圖、動畫的輸出等顯示功能,及許多其它模擬分析功能,如三維分子的構建、受體結合口袋的快速顯示、分子間2D/3D相互作用的分析與現實、基于MMP方法的SAR分析、基于藥化反應進行化合物的片段生長、基于電子等排體替換的化合物骨架躍遷以及二硫鍵突變位點預測。

                         

                          •  Discovery Studio Visualizer Client

                        “服務器(server)-客戶端(client)”運行模式中、客戶端的可視化界面,用于訪問和使用服務器端的Discovery Studio軟件。必須與服務器端配置的Pipeline Pilot Server協同工作,為用戶提供數據、工作流程和計算資源的共享。

                         

                          •  Pipeline Pilot Server

                        軟件的計算服務器端。

                         

                          •  Discovery Studio Visualizer

                        免費的分子結構顯示和分析軟件,包含Discovery Studio Visualizer Client的部分顯示功能,但無法與計算服務器Pipeline Pilot連接。此產品通過注冊下載獲得。

                         

                          •  ActiveX Control

                        免費的分子三維結構顯示插件。適用于Windows環境,該插件可以幫助用戶在IE、Powerpoint中直接顯示和分析分子的三維結構。此產品通過注冊下載獲得。

                         

                        蛋白質模建及模擬模塊

                          •  DS MODELER

                        只要給出未知結構序列與另一個已知三維結構且具有一定同源性的蛋白,利用工業標準的快速同源模建方法,便可自動并快速預測蛋白結構。可預測的蛋白結構類型包括酶、抗體、跨膜蛋白。對于靶標發現及蛋白家族功能結構分析,MODELER是一個理想的解決方案。用MODELER還可以模擬蛋白突變,進行loop區模建及基于結構的比對并構建有配體結合的蛋白結構模型。結合Sequence Analysis模塊,可以全自動完成抗體Fab區、Fv區以及全長抗體結構的模建。結合Discovery Studio里模擬及以結構為基礎的藥物設計的功能模塊,用MODELER還可以深入研究蛋白結構及功能的關系。同時,MODELER程序支持并行計算。

                         

                          •  DS Protein Refine

                        利用CHARMm對模建好的蛋白質進行側鏈和loop區的優化,提高蛋白同源模型的準確性。

                         

                          •  DS Protein Families

                        分析蛋白家族蛋白序列的保守模式以及在三維結構上保守殘基的位置,可以在分子水平上更好地了解到蛋白功能機制。Protein Families簡單易用的流程(protocols),也可一步步地引導用戶進行分析,從蛋白家族的序列或結構比對,到進化蹤跡分析。而進化蹤跡分析包括用分層聚類的方法來建立蛋白家族系統樹(phylogenetic tree)圖以及把這些得到的功能注釋信息畫到三維結構上去。進行序列比對時,允許根據需要對比對結果添加約束,提高活性部位關鍵殘基的比對效果。

                         

                          •  DS Protein Health

                        蛋白質三維結構合理性評價工具。Protein Health模塊運用Profiles 三維方法,通過將三維結構的結構環境與特定氨基酸殘基的優先外界環境相比較,獲得相關結構性質與氨基酸序列信息之間的關系。通過Protein Health模塊的分析,用戶可以方便快速地找到蛋白質結構中不合理的區域。

                         

                          •  DS Sequence Analysis

                        與功能已知的其它蛋白序列進行比對,是確定蛋白生物功能的第一步。用Sequence Analysis可以讓用戶使用BLAST及PSI-BLAST算法來搜索本地數據庫或者NCBI網上數據庫,確定蛋白序列的同源區域。搜索結果在交互的報告格式里顯示以方便進行進一步的分析及在其它Discovery Studio模塊里面的使用。基于上述分析序列分析結果,可以進行進化樹的構建和分析。Discovery Studio同時還支持抗體序列的注釋功能、種系基因V基因和J基因的識別功能,以及基于蛋白序列進行蛋白翻譯后修飾位點、抗原線性表位的預測功能和蛋白分子量、等電點、凈電荷等生物物理學性質的計算功能。

                         

                          •  DS Protein Docking

                        快速而準確的蛋白-蛋白(核酸/多肽)復合物結構預測工具。Protein Docking采用經典可靠的ZDOCK算法預測蛋白-蛋白復合物結構,共包括ZDOCK、ZRANK、RDOCK三個計算模塊。ZDOCK用于蛋白-蛋白剛性對接,ZRANK用于對ZDOCK得到的結構進行基于能量的重打分,RDOCK則基于CHARMm能量最小化方法優化ZDOCK得到的結構。Discovery Studio中還提供對ZDOCK結果進行包括聚類分析在內的分析功能,幫助用戶方便快速地縮小范圍,鎖定感興趣的復合物結構。

                         

                          •  DS Biopolymer

                        DS Biopolymer模塊整合了Delphi功能,為用戶提供操作簡單易學且實用的模型搭建以及生物大分子靜電勢分析工具。DS Biopolymer可用于搭建和修飾蛋白質和小肽分子、將蛋白質復合物分成不同的組分、快速產生肽類或蛋白質分子的性質分析報告、計算蛋白的靜電勢分布和溶劑化能以及蛋白氨基酸殘基pKa值、計算蛋白偶極矩隨pH的變化、評估蛋白質的溶解性和黏度。DS Biopolymer產生的小分子以及生物大分子模型可以在Discovery Studio其他模塊中進行進一步的分析。

                         

                          •  DS Protein Aggregation

                        預測抗體、蛋白、多肽等生物類型的藥物在制造、生產過程的聚集效應,從而確定其穩定性。通過預測影響蛋白自聚集的氨基酸位點,來進行氨基酸突變,從而實現蛋白設計與優化。

                         

                        分子力學、分子動力學、分子力學/量子力學模擬模塊

                          •  DS CHARMm

                        工業標準的分子力學及動力學程序。基于哈佛的CHARMM模擬引擎,CHARMm不斷開發升級并增加最新的功能。利用經典而強大的CHARMm計算引擎及CHARMm系列力場,進行分子動力學模擬,動態研究蛋白、核酸、糖類、脂質、多肽、小分子及相應的復合物等多種分子在不同環境和狀態下的熱力學及動力學特性。為了研究時間尺度更廣的生物學過程,DS CHARMm還支持拉伸分子動力學模擬,可動態研究配體的去結合過程、通道蛋白中離子/配體的拉離過程以及蛋白的去折疊過程及構象的變化,預測受體-配體結合自由能。基于DS CHARMm還可以采用虛擬的丙氨酸掃描(computational alanine scanning)、飽和突變(Saturated Mutation)方法分析氨基酸突變對蛋白質熱穩性、蛋白復合物親和力的影響,從而快速高效地進行蛋白質設計與優化。在Discovery Studio中CHARMm也可應用于基于結構的藥物設計模塊。基于CHARMm的對接算法CDOCKER可以精確預測蛋白-配體相互作用關系。在此基礎上,利用CHARMm還可以進行考慮藥效團限制的分子對接。同時,通過熵的計算可以進一步提高MM-GBSA和MM-PBSA受體-配體結合自由能計算的準確性。用戶可以使用CHARMm組件定制復雜的模擬流程,也可以將該流程與其它計算應用軟件整合在一起使用。支持CHARMm、charmm36、charmm27、charmm22、charmm19力場,可模擬多種Poisson-Boltzmann (PB)和Generalized Born (GB)類型的隱形溶劑模型。支持并行計算。在DS4.0版本中又引入了NAMD模擬引擎,使得計算速度更快。

                         

                          •  DS CHARMm Lite

                        用CHARMm Lite預測配體與受體親合力,可得到配體更加精確的打分及排序。CHARMm Lite也可用經過驗證的CHARMm、CFF或MMFF力場及其它幾個優化算法進行原位的配體優化,它的應用還可擴展到大量配體的高通量分析。所有的工作都可以在后臺并行計算。

                         

                          •  DS CFF (高級II類力場)

                        第二類全原子力場,可以應用于蛋白、核酸、糖類、脂質、多肽等大部分生物分子及小分子結構的模擬研究。

                         

                          •  DS MMFF (Merck Molecular Force Field)

                        來自于從頭計算和實驗數據的第二類力場,專為準確處理構象能和非鍵相互作用而設計,用于配體或有機小分子的模擬研究。

                         

                          •  DS Analysis

                        分子動力學結果分析和顯示模塊。能夠分析和顯示分子動力學軌跡文件,包括對軌跡進行主成分分析、計算徑向分布函數、原子間距離和角度等的變化分析、RMSD和RMSF的分析等。可以將分子軌跡文件以動態、曲線圖和表格的方式表現出來。Analysis模塊可以幫助用戶很好地理解酶催化機制、受體激活以及細胞信號轉導過程中分子構象與能量間的相互影響。

                         

                          •  DS QUANTUMm

                        使用量子力學/分子力學(QM/MM)方法可以從電子水平精確優化靶標蛋白-配體復合物中,結合位點處的構象和能量,計算精度高于單純的力學優化。其中量化方法采用基于密度泛函理論的DMOL3程序,力學優化采用CHARMm。需要用戶定義相應的QM區和MM區。

                         

                        基于結構的藥物發現和設計模塊

                          •  DS Flexible Docking

                        受體柔性對接工具(“Induced-Fit”對接工具),可以實現配體與受體雙柔性對接,模擬配體與受體結合時的“誘導——契合”效應。Flexible Docking模塊先對蛋白活性口袋的側鏈產生多個構象,然后將配體對接到受體的活性口袋當中,最后對得到的配體-受體復合物結構進行優化。Flexible Docking最大的優勢在于準確,可以精細地研究配體-受體的相互作用信息,適合于作用機理研究。需要DS CHARMm, DS LibDock, DS Catalyst Conformation, DS Protein Refine模塊支持。

                         

                          •  DS LigandFit

                        基于形狀匹配的分子對接程序,采用蒙特卡羅方法對小分子的柔性進行采樣。LigandFit模塊可以方便快速地將小分子化合物對接到生物大分子的活性位點中,是一個快速、靈活的分子對接程序,可以考慮配體結合取向、結合構象以及形狀匹配等多種因素。LigandFit在高通量虛擬篩選時可并行計算。同時具有設置interaction filter的功能。

                         

                          •  DS LibDock

                        快速的分子對接工具,適用于對大規模數據庫進行快速精確的虛擬篩選。LibDock根據小分子構象與受體相互作用熱區(Hotspot)匹配的原理將這些構象對接到受體的結合口袋當中,其最大的優勢在于速度快,可以并行運算,適合于進行大規模虛擬篩選,與DS Catalyst Conformation中的CAESAR等快速生成構象的方法結合使用更佳。

                         

                          •  DS LigandScore

                        采用經過驗證的打分函數以及特定的描述符,評價受體-配體間的相互作用。通過對對接結果的分析,可幫助用戶確定結合模式方面可能存在的問題,區分正確或錯誤的結合構象,把不同結合構象的配體依次排序以供篩選或合成使用。可自定義參數,可將所有設置保存并與其他使用者共享。LigandScore在高通量的虛擬篩選時也可并行計算。

                         

                          •  DS CDOCKER

                        是基于CHARMm的對接程序,采用soft-core potentials以及optional grid representation將配體分子與受體活性位點進行對接。首先采用高溫動力學的方法隨機搜索小分子構象,隨后采用模擬退火的方法將各個構象在受體活性位點區域進行優化,從而使對接結果更加準確。Dock Ligands (Pharmacophore Restraints and CHARMm)方法還可以在使用CHARMm力場進行對接的過程中考慮藥效團的限制,這一功能的實現需要DS CHARMm和DS Catalyst Score的支持。

                         

                          •  DS GOLD interface

                        DS提供了GOLD程序的接口,并提供了設置interaction filter的功能。需要用戶有GOLD軟件才能使用。

                         

                        基于片段的藥物設計模塊

                          •  DS Ludi

                        全新藥物分子設計工具。使用Ludi來發現新的具有潛在活性的化合物,可節省研究者大量的時間。Ludi強大的設計工具允許使用者在實驗分析之前模擬篩選,并允許對已有的化合物進行改造。Ludi易于操作,它包含有drug-like片段庫,同時也允許用戶將自己的分子片段加入到片段庫中。

                         

                          •  DS De Novo Evolution

                        在Ludi連接模式基礎上發展而來的基于受體的小分子藥物從頭設計方法。在給定母核結構的情況下,DS De Novo Evolution可以自動地為研究人員設計潛在的與受體有高親和力的小分子化合物,大大縮短了全新小分子藥物發現及改造的周期。DS De Novo Evolution能夠在一定分子骨架的基礎上發現與受體結合位點結構和化學特征互補的全新小分子,并可以進行不同層次的優化,包括分子水平和片段水平,是設計Me-Better類藥物分子的有力工具。

                         

                          •  DS MCSS

                        基于片段的藥物設計工具。可以將多個分子片段同時對接進入蛋白質的結合位點,尋找片段的最佳結合位置區域,是強有力的全新藥物設計工具,也可以用來表征和分析蛋白質結合位點處的特性。這一功能的實現需要DS CHARMm。

                         

                          •  DS Grow Scaffold

                        基于藥化反應生長片段工具。能夠選取配體分子中某個原子或者某一個基團作為反應位點,選取經典的藥化反應進行片段生長,如:酰胺合成反應、醚合成反應。可選擇性的采用MM-GBMV/SA模型優化配體分子和/或選取的部分蛋白分子側鏈。最后根據蛋白口袋匹配特性枚舉化合物并進行帕累托優化。通過這種方法設計得到的分子更易于實驗合成。

                         

                          •  DS Replace Fragment

                        基于電子等排體替換的骨架躍遷工具。可以在有受體蛋白結構的指導下進行或者脫離蛋白結構的需要單獨進行。可選擇性的采用MM-GBMV/SA模型優化配體分子和/或選取的部分蛋白分子側鏈。也可以選擇性的采用用戶自定義的分子描述符以基于結構相似性對分子進行排序和過濾。最后根據蛋白口袋匹配特性枚舉化合物并進行帕累托優化。

                         

                        基于藥效團的藥物發現和設計模塊

                          •  DS Catalyst Conformation

                        多樣、完全且快速的構象模型生成工具,可以選擇采用Polling或CAESAR算法,也可采用系統搜索或隨機方法生成構象,生成的構象可用于產生藥效團模型或進行數據庫搜索。

                         

                          •  DS Catalyst Hypothesis

                        對一組化合物進行基于特性結構的比對并自動生成藥效團模型的工具。這些特性結構包括親疏水性基團、氫鍵給體/受體和正/負電荷基團等。產生藥效團模型時如果提供具體的活性數據,可以產生3D-QSAR藥效團并用之來預測新化合物的活性,如果在產生藥效團的過程中考慮排除體積,從而引入受體占有空間位阻的信息,精修后得到的藥效團模型可以提高預測能力;產生藥效團模型時如果不提供具體的活性數據,可根據化合物和藥效團疊合、匹配的情況對候選分子或三維數據庫搜尋結果的活性進行定性的評價。對于已知受體-配體結合模式的晶體結構復合物,用戶可以基于該復合物真實的相互作用特性直接產生具有選擇性的藥效團模型。

                         

                          •  DS Catalyst Shape

                        用一個特定化合物的形狀作模板,確定可能與此模板具有相似形狀的化合物。該模塊是對基于化學特征藥效團搜尋方法的一個有效補充。

                         

                          •  DS Catalyst Score

                        提供了分子和藥效團之間比較、疊合的工具,快速地評價或排序實驗得到的或數據庫中的化合物。

                         

                          •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore (SBP)

                        基于受體結構產生精準的藥效團模型。SBP從受體位點的特性直接得到相互作用位點圖,并且將這個信息轉化成適用于快速三維數據庫檢索的藥效團模型。這些相互作用位點圖還可以進行編輯、分類,以確保只有最重要的信息會被保留下來用于虛擬篩選。同時SBP中還可考慮受體活性位點處氨基酸殘基的空間排布,使得通過虛擬篩選得到的分子不僅滿足和受體結合位點化學特征上的互補,還可以在空間上很好地結合在活性位點空腔處。SBP引入了那些使用受體結構信息的最佳方法,這些方法已經在高通量篩選的實驗環境中所使用。使用Catalyst SBP模塊,用戶可以方便地構建屬于自己的藥效團數據庫。

                         

                          •  DS Catalyst DB Build

                        建立及管理化合物的三維結構數據庫,與DS Catylyst DB Search可配合使用,用于基于藥效團模型的化合物數據庫虛擬篩選。

                         

                          •  DS Catalyst DB Search

                        基于藥效團進行數據庫搜索的工具,可以幫助科研人員查找到可能的先導化合物。這些可檢索的藥效團中包含了結合特征、形狀以及特性約束等信息,將這樣的藥效團作為一個數據庫的檢索條件,在包含了成千上萬分子結構的商業或內部數據庫中進行查詢。DS Catalyst DB Search在檢索時還考慮了分子三維結構的柔性。

                         

                          •  DS De Novo Ligand Builder

                        藥效團引導的全新配體構建工具。它采用一種新穎而獨特的基于片段的藥物設計方法(FBDD),片段放置的位置受藥效團支配。這樣產生的化合物不僅與蛋白活性位點互補,而且化合物之間的互補性有利于產生新的先導化合物。這個有力的工具能用于迅速產生許多包含與特定靶標結合必需特征的化合物。

                         

                          •  PCDB (PharmaCoreDB)

                        PCDB是由北京大學聯合上海藥物所、創騰科技有限公司和中國醫學科學院藥物所、四川大學及華東理工大學,共同推出的一個具有自主知識產權的,面向生命科學和藥物研發領域的藥效團數據庫(該數據庫的研發得到了國家863課題的資助)。PCDB 2.0提供了超過2300個基于靶標結構或活性小分子的藥效團,并按照靶標類型、蛋白來源、相關疾病、治療領域、生化類型等方面進行了分類,其中的大多數藥效團都經過檢查并根據需要進行手工修正,具有很高的可靠性。相關研究結果表明該藥效團數據庫可以很好地應用于活性分子的篩選、多靶標多配體結合研究、中藥多組分協同作用機理研究等藥物研究的熱點領域,同時在發現現有藥物的新用途方面也有很好的應用前景。

                         

                          •  PharmaDB

                        藥效團數據庫,包含基于scPDB(2012)中7028個復合物晶體結構構建的117423個藥效團模型,并根據不同的靶標類型進行了分類,是目前市場上最大的受體-配體復合物藥效團數據庫。結合PharmaDB,Discovery Studio可以快速有效地進行反向找靶、中草藥有效成分的確定以及化合物毒副作用評價。

                         

                        基于小分子的藥物發現和設計模塊

                          •  DS QSAR,DS QSAR+

                        定量構效關系研究工具。可以計算接近千種與生物活性或ADME/T性質相關的描述符,包括分子拓撲描述符、分子指紋在內的一系列基本性質。同時可以調用半經驗量子力學程序VAMP計算與電子相關的描述符。還提供了多種統計工具,如Bayesian模型、多元線性回歸、偏最小二乘法等,用于對各種復雜數據進行建模和數據挖掘。

                         

                          •  DS MMP

                        能夠利用以前的實驗數據快速獲取活性懸崖(activity cliff),用來理解結構已知的化合物相關基團之間性質差異,從而設計結構新穎的化合物。

                         

                          •  DS DMOL3 Descriptor

                        使用基于泛函密度理論的量子力學程序DMOL3計算分子中與電子相關的描述符。

                         

                          •  DS Library Design

                        大規模組合化學庫的構建和分析工具。Library Design模塊提供了一整套專為化學庫設計而定制的分子相似性和多樣性聚類分析方法。用戶可以快速地構建各種組合化學庫,應用強大的統計學分析和顯示工具對組合化學庫的各種性質進行分析和比較,在化學庫設計過程中使用Pareto優化方法優化多種性質等,以達到用戶按實際需要對化合物庫進行整理和改造的目的。

                         

                          •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

                        提供了從化學結構預測吸收、分布、代謝、排泄(ADME)和毒理性質的工具。優化ADME/T性質在藥物研發過程中是非常關鍵的,因為據統計超過80%的新化學實體在新藥研究的后期被淘汰。初步估計這些失敗的原因有一半是由于ADME/T性質不符合要求。ADMET模塊提供了計算ADME/T預測值的工具,能夠在藥物發現的早期階段就對可能有問題的新化學實體進行預測。運用這些模塊將顯著地降低藥物發現的費用,同時節省了成功候選藥物發展和評估的時間。DS ADMET現在包含了血漿蛋白結合、肝毒性、人細胞色素P450 2D6酶結合、被動的腸內吸收性、血腦屏障穿透性、25合下的水溶性等6個模型。建立這些模型的數據來源于大量文獻報道和實驗的數據,同時這些模型都得到了廣泛的驗證。它們可以用來分析和設計虛擬組合庫,也可以用來分析單個分子。TOPKAT模塊提供了化合物毒理性質預測工具。通過化合物的二維結構信息構建高質量的QSTR(定量結構-毒性關系)模型,并對各類有機化合物的諸如急性毒性、慢性毒性、誘變性、再生性等毒理性質進行預測,同時還可以考慮化合物對環境毒性的影響,大大節省實驗的時間和投入。DS TOPKAT的專利技術——“最佳預測空間”評估驗證技術(OPS ——Optimum Prediction Space),以及高效的批處理預測能力,使得它可以對大批量的有機化合物的毒理性質進行快速而準確的預測,滿足各類企業和研究機構對化合物進行毒理研究的需求。目前,DS中所有TOPKAT毒性模型均以QMRF格式提交至歐洲委員會聯合研究中心,遵循QSAR模型驗證的OECD原則,保障了其規范性和可靠性。研究者也可以將自己的毒性數據與已有的毒性數據進行整合,構建新的TOPKAT毒性模型。

                         

                        生物大分子X-ray晶體結構解析模塊

                          •  DS X-RAY

                        X-ray科學功能模塊為從事X射線晶體學家和基于結構的藥物設計科學家提供了從X射線晶體學實驗數據到結構構建和精修的全套工具和工作流程。基于成熟的CNX軟件包和DS的流程搭建平臺,可以很方便地通過工具面板、工作流程、命令行等多種方式實現結構的檢測和精修,包括產生電子密度圖、去除水分子、驗證配體的位置和相互作用等操作。此外,還可以進行蛋白-配體復合物結構的高通量預測計算。通過配體在蛋白中的放置、結構優化、溶劑化等一系列自動流程化的運作來實現蛋白-配體復合物結構的高通量計算。

                         

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                        ? 問:Discovery Studio 4.0有哪些力場?

                             答:CHARMm、CHARMm Polar H、charmm19、charmm22、charmm27、charmm36、CFF、MMFF


                        ? 問:Discovery Studio 4.0動力學有哪些計算引擎?

                             答:在原有的CHARMm引擎的基礎上,4.0又迎來了NAMD。給您更多的選擇。


                        ? 問:Discovery Studio 4.0能夠分析的非鍵相互作用有哪些?

                             答:DS4.0將對非鍵相互作用進行了重新的設計。類型分為了三種favourable、unfavourable、unsatisfied。

                                     Favourable包括:Hydrogen Bonds、Electrostatic、Hydrophobic、Halogen、Miscellaneous

                                      Unfavourable包括:Steric Bumps、Charge Repulsion、Acceptor/Donor Clash、Metal Repulsion


                        ? 問:構建及驗證基于受體-配體復合物藥效團CBP

                           答:隨著 X-射線晶體衍射和核磁共振技術的進步,大量的蛋白結構被解析,尤其是如果受體和抑制劑復合物結構已知,則從復合物結構中可以得到抑制劑中對活性貢獻較大的基團及其空間分布。因此,在基于活性配體構建藥效團模型,即 HipHop 和 HypoGen 方法以及基于受體的藥效團模型 SBP 方法的基礎上,Discovery Studio 3.0 又增加了基于受體-配體晶體復合物構建藥效團模型的功能(Receptor-Ligand Pharmacophore Generation)。


                        ? 問:構建基于受體結構的藥效團模型(SBP)的基本介紹?

                          答:Structure Based Pharmacophore(SBP)利用已知或假設的蛋白活性位點從受體位點的特性直接得到相互作用位點圖,并且將這個信息轉化成適用于快速三維數據庫檢索的藥效團模型。這些相互作用位點圖還可以進行編輯、分類,以確保只有最重要的信息會被保留下來用于虛擬篩選。同時 SBP 中還可考慮受體活性位點處氨基酸殘基的空間排布,使得通過虛擬篩選得到的分子不僅滿足和受體結合位點化學特征上的互補,還可以在空間上很好地結合在活性位點空腔處。 SBP 引入了那些使用受體結構信息的最佳方法,這些方法已經在高通量篩選的實驗環境中所使用。


                        ? 問:構建具有活性預測能力的藥效團(Hypogen)的特點是什么?

                             答:Hypogen能夠構建3D QSAR Pharmacophore 并利用其來預測化合物的活性及指導化合物的優化以提高活性。


                        ? 問:構建基于分子共同特征的藥效團模型(HipHop)的原理?

                          答:HipHop通過發現一系列配體小分子所共有的化學特征,并基于這些共同特性結構的比對疊合自動生成藥效團模型,用戶可以使用共有的特征藥效團去搜索化合物數據庫來尋找可能的先導分子。基于分子共同特征的藥效團模型同樣也可以用于探索一系列具有相似活性但結構卻不同或者結構柔性較大的分子的構效關系。


                        ? 問:Discovery Studio中有幾種藥效團模型的構建方法呢?

                             答:在Discovery Studio中,共有四種藥效團模型構建方法,分別是HipHop,Hypogen,SBP,CBP。


                        ? 問:藥效團模型如何理解?

                             答: 并不是代表某個分子或某個具體官能團

                                       代表一組化合物與同一受體一些重要的相互作用

                                       可以認為是大量活性化合物的共同成藥特征


                        ? 問:蛋白不對接小分子,能不能查看結合位點有哪些氨基酸,如何操作?

                          答:首先可以通過實驗數據或文獻信息(關鍵氨基酸)判斷結合位點,如果沒有上述信息可以采用DS中Find Sites from Receptor Cavities工具來找尋潛在的活性位點,然后再查看活性位點處殘基即可。


                        ? 問:進行蛋白同源建模時,對模板蛋白的同源性要求是多少?

                            答: 模板同源性越高得到的模型質量越高,同源性越低則雖然可以構建模型但可靠性卻大大降低,因此盡可能找同源性高的模板來進行模建,如果條件不允許那么通常同源性最好也能在30%以上。


                        ? 問:DS中哪一個模塊是對分子對接進行評價的,如何比較同一配體對接蛋白的不同構象,如何比較不同配體對同一蛋白的對接效果,以及如何評價或計算對接的穩定性?

                            答:分子對接結果的評價可以采用不同的方法:對接打分比較、作用模式及相互作用(如氫鍵等)的觀察、參與作用的氨基酸殘基是否符合實驗結果或文獻調研信息、結合能等,這些評價方式同時適用于相同配體的不同對接構象以及不同配體的對接結果,其中氫鍵、pai-pai鍵相互作用可以通過點擊Tools/Receptor-ligand Interactions/ Visualize Receptor-Ligand Interactions下選項來顯示,受體-配體結合能可以通過Calculate binding energy模塊來實現;


                        ? 問:請問用CDOCKER或者Ligandfit做對接的時候,能不能隨便的改變某一個或某幾個氨基酸的取向呢?

                            答:這兩種對接方法都是半柔性對接算法,也就是說蛋白在對接過程中都是保持剛性的,因此氨基酸殘基都只保持初始構象,不會作任何變動。

                        如果你想要考慮殘基的構象變化因素,建議可以采用柔性對接方法。

                        ? 問:通常情況下在做分子對接的時候需要對蛋白和配體分子做那些準備呢?

                            答:一般說來,蛋白一定要經過Clean Protein處理,小分子一定要經過加氫處理,這是所有的對接和藥效團所通用的。

                        如果使用CDocker的話,建議分別對蛋白和小分子先加力場,然后再對接,否則可能會出現報錯。加力場是通過Tools | Simulation | Change Forcefield | Apply Forcefiled,一般采用默認的力場和賦電荷方法即可。
                        蛋白結構一般是不需要進行優化的。小分子是否優化取決于其來源,如果是來源于數據庫,則該小分子的結構一般已經被優化過了,不需要再進行優化,而如果是自己手動畫出來的,則一定要進行優化。優化的方法是在Tools | Small Molecules | Minimize Ligands | Full Minimization,該方法可以批量的優化多個小分子,采用默認參數進行優化即可。

                        ? 問:當蛋白的結合位點選定的時候,如何使用Discovery Studio軟件將該選定結合位點的區域的重要氨基酸標記出來?

                            答:您可以雙擊選擇重要的氨基酸,右鍵 | Labels | Add來添加標簽,如果是要標記氨基酸的話,在彈出的小窗口中設置Objects為AminoAcid。


                        ? 問:工程師您好!我在用CDOCKER對接的時候,怎么沒能產生pose?

                            答:CDOCKER沒有對接結果,一般可以從以下幾個方面來考慮:

                                  1.定義的Binding Sphere的半徑:該值只要保證有足夠的空間供配體進行對接即可,您設置的30已經很大了,因此并不是影響您對接結果的原因,建議還是可以調小一點;

                                 2.使用高溫動力學產生多構象時的步數:即Random Conformation下的Dynamics Steps參數項,增大該參數,可以使配體產生更合理的多構象;
                                 3.配體對接入蛋白活性位點之后的Orientation參數:即Maximum Bad Orientations和Orientation vdW Energy Threshold兩個參數,增大這兩個參數,可以獲得更多的對接pose。
                        因此,建議您可以對后兩點提到的參數進行調整。

                        ? 問:如何索取最新版的Discovery Studio Visualizer?

                             答:以下是您索取的DS3.5 Visualizer下載鏈接:http://www.84623038.com/newweb/Downs.asp?DownCata=1


                        ? 問:Discovery Studio Visualizer與我的顯卡不兼容怎么辦?

                             答:Discovery Studio詳細的硬件(包括顯卡)和系統配置需求見以下鏈接:

                                     http://accelrys.com/products/discovery-studio/requirements/technical-requirements-310.html


                        ? 問:藥效團的彩色小球代表什么意思呢?

                             答:彩色球體即以下幾種藥效特征元素:綠色-氫鍵受體,藍色-疏水中心,紅色-正電荷中心。

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